Σε χιμπατζήδες, όπως και στους ανθρώπους, ο αριθμός των μεταλλάξεων στους απογόνους εξαρτάται από την ηλικία του πατέρα // Αλέξανδρος Μάρκοφ Σκίσν;

Το Σχ. 1. Στους στενούς συγγενείς ενός ατόμου - χιμπατζήδες και bonobos ( στη φωτογραφία ) - τα θηλυκά συχνά ζευγαρώνουν με πολλά αρσενικά στη σειρά. Αυτό οδηγεί σε ανταγωνισμό μεταξύ των αρσενικών στο επίπεδο των σπερματοζωαρίων ("σπέρμα πολέμους"), η οποία, με τη σειρά της, συμβάλλει στην επιλογή της σπερματογένεσης για την αύξηση των όρχεων και την εντατικοποίηση της σπερματογένεσης. Ίσως αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο ο αριθμός των μεταλλάξεων στα κύτταρα σπέρματος στους χιμπατζήδες αυξάνεται με την ηλικία του αρσενικού ενάμιση φορές πιο γρήγορα από ό, τι στους ανθρώπους. Φωτογραφίες από kevishere.files.wordpress.com

Μια ανάλυση των γονιδιωμάτων εννέα χιμπατζήδων, που αντιπροσωπεύουν τρεις γενιές της ίδιας οικογένειας, έδειξε ότι ο μέσος ρυθμός μετάλλαξης των πλησιέστερων ανθρώπινων συγγενών είναι περίπου ο ίδιος με τον δικό μας: περίπου 1,2 × 10-8 ανά νουκλεοτίδιο ανά γενιά, ο οποίος αντιστοιχεί σε περίπου 70 νέες μεταλλάξεις σε κάθε κύβος. Όπως και οι άνθρωποι, ο αριθμός των νέων μεταλλάξεων στους απογόνους δεν εξαρτάται από την ηλικία της μητέρας, αλλά εξαρτάται έντονα από την ηλικία του πατέρα κατά τη στιγμή της σύλληψης: κάθε επιπλέον έτος που έζησε ο πατέρας προσθέτει στους απογόνους του κατά μέσο όρο τρεις μεταλλάξεις (σε ανθρώπους - δύο). Αυτή η διαφορά πιθανότατα οφείλεται στην εντατικότερη παραγωγή σπερματοζωαρίων σε χιμπατζήδες, όπου οι γυναίκες θηλυκά συσσωρεύονται με πολλούς άνδρες σε σειρά, γεγονός που δημιουργεί "πολέμους σπέρματος".

Ο ρυθμός μεταλλαξιογένεσης είναι ένας από τους βασικούς δείκτες που καθορίζουν τη δυναμική των εξελικτικών αλλαγών. Μέχρι πρόσφατα, η τιμή αυτή υπολογίστηκε με έμμεσες ενδείξεις: για παράδειγμα, συνέκριναν τον χρόνο εμφάνισης των ομάδων, που εκτιμήθηκαν από τα παλαιοντολογικά δεδομένα, με το επίπεδο των διαφορών μεταξύ των γονιδιωμάτων τους (βλ. Μοριακό ρολόι ). Τα τελευταία χρόνια, χάρη στην ανάπτυξη ισχυρών νέων μεθόδων για την ανίχνευση γονιδιωμάτων (βλ DNA sequencing: Μέθοδοι επόμενης γενεάς ) κατέστη δυνατή η άμεση μέτρηση του ποσοστού μεταλλαξιογένεσης συγκρίνοντας τα γονιδιώματα των γονέων και των απογόνων τους.

Αυτή η τεχνολογία έχει ήδη εφαρμοστεί στον άνθρωπο. Έτσι, το 2012, το περιοδικό Nature δημοσίευσε τα αποτελέσματα μιας πλήρους γονιδιωματικής ανάλυσης 78 ισλανδικών οικογενειών - "τριπλών", αποτελούμενων από έναν πατέρα, μητέρα και παιδί (A. Kong et al., 2012. Ποσοστό κινδύνου ασθένειας ). Η μελέτη έδειξε ότι ο ρυθμός μεταλλαξιογένεσης είναι περίπου 1,2 χ 10-8 ανά νουκλεοτίδιο ανά γενιά. Από την άποψη του συνολικού γονιδιώματος, αυτό σημαίνει ότι κάθε παιδί λαμβάνει κατά μέσο όρο 74 νέες μεταλλάξεις από τους γονείς.

Οι αριθμοί αυτοί αποδείχθηκαν απροσδόκητοι, δεδομένου ότι οι έμμεσες εκτιμήσεις που βασίστηκαν σε φυλογενετικές ανακατασκευές και παλαιοντολογικά δεδομένα πρότειναν ένα διπλάσιο ποσοστό ανθρώπινης μεταλλαξιογένεσης. Ο λόγος της απόκλισης είναι προφανώς ότι στους μεγάλους πιθήκους μετά τον διαχωρισμό τους από άλλα πρωτεύοντα υπήρξε σημαντική μείωση του ρυθμού μετάλλαξης (ανά έτος). Η μείωση θα μπορούσε να συσχετιστεί με την αύξηση της ηλικίας εμφάνισης της αναπαραγωγής και με την επιβράδυνση του σχηματισμού των γεννητικών κυττάρων. Εάν τα νέα δεδομένα είναι σωστά (και καθίσταται όλο και πιο δύσκολο να αμφισβητηθεί αυτό καθώς οι νέες δημοσιεύσεις γίνονται διαθέσιμες), τότε πολλές ημερομηνίες των βασικών σημείων της ανθρωπογένεσης μπορεί να απαιτούν αναθεώρηση προς τη γήρανση. Για παράδειγμα, η απόκλιση μεταξύ των γραμμών των ανθρώπων και των χιμπατζήδων, που προέκυψαν, σύμφωνα με προηγούμενες εκτιμήσεις, πριν από 6-7 εκατομμύρια χρόνια, μπορεί να επανέλθει στο παρελθόν σε 10-13 εκατομμύρια χρόνια πριν. Είναι αλήθεια ότι υπάρχουν πολλές λεπτές αποχρώσεις, μία από τις οποίες είναι ότι ο χρόνος απόκλισης του γονιδιώματος, που καθορίζεται από το "μοριακό ρολόι", οφείλεται σε πολλούς αντικειμενικούς λόγους, μπορεί να είναι βαθύτερος στο παρελθόν από τον χρόνο της πραγματικής συσσώρευσης (διαχωρισμός των πληθυσμών). Για περισσότερα σχετικά με αυτό, βλ. Άρθρο: A. Scally, R. Durbin, 2012. Αναθεώρηση του ρυθμού εξέλιξης του ανθρώπου (PDF, 812 Kb).

Ένα άλλο σημαντικό αποτέλεσμα που προέκυψε κατά τη διάρκεια μιας πλήρους γονιδιωματικής ανάλυσης των ανθρώπινων οικογενειών είναι ότι ο πατέρας και η μητέρα συμβάλλουν άνισα στο συνολικό "μεταφορικό βάρος" που δέχεται το παιδί από τους γονείς. Από το συνολικό αριθμό των νέων μεταλλάξεων που έλαβε το παιδί, παίρνει περίπου 15 από τη μητέρα του, και όλα τα υπόλοιπα από τον πατέρα του. Ταυτόχρονα, ο αριθμός των νέων μεταλλάξεων σε ένα παιδί σχεδόν δεν εξαρτάται από την ηλικία της μητέρας, αλλά αναπτύσσεται πολύ γρήγορα με την ηλικία του πατέρα. Κάθε επιπλέον έτος ζωής του πατέρα προσθέτει περίπου δύο νέες μεταλλάξεις στο παιδί.

Αυτό εξηγείται από το γεγονός ότι στις γυναίκες, από τη σύλληψη μέχρι το σχηματισμό ενός ώριμου αυγού, πραγματοποιούνται μόνο 24 διαιρέσεις κυττάρων και 23 αντιδράσεις αναπαραγωγής χρωμοσωμάτων (τα χρωμοσώματα δεν διπλασιάζονται πριν από το δεύτερο τμήμα μείωσης). Η αναπαραγωγή των χρωμοσωμάτων της θηλυκής σειράς βλαστοκυττάρων τελειώνει ακόμη και κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εμβρύου και κατά τη διάρκεια της ζωής μιας γυναίκας τα χρωμοσώματα των γεννητικών κυττάρων της δεν αναπαράγονται πλέον. Συνεπώς, ο αριθμός των μεταλλάξεων σε αυτά σχεδόν δεν αυξάνεται, επειδή η πλειοψηφία των μεταλλάξεων στα κύτταρα των γεννητικών κυττάρων είναι σφάλματα αναπαραγωγής.

Στους άνδρες, η κατάσταση είναι διαφορετική. Τα προγονικά κύτταρα των σπερματοζωαρίων διαιρούνται σε όλη την ενήλικη ζωή, υφίστανται μία διαίρεση κάθε 16 ημέρες (23 διαχωρίσεις ετησίως) από τότε που έφθασαν στην εφηβεία. Πιστεύεται ότι το σπέρμα ενός 15χρονου άνδρα περνούσε από περίπου 35 τμήματα κυττάρων, ένα ηλικίας 20 ετών - 150, ένα 30χρονο - 380, ένα 40χρονο - 610, ένα 50χρονο - 840. Κάθε πράξη αναδιπλασιασμού αποτελεί κίνδυνο πρόσθετων μεταλλάξεων, επομένως οι ηλικιωμένοι ο άνθρωπος, οι περισσότερες μεταλλάξεις στο σπέρμα του (JF Crow, 2000. Η προέλευση της ανθρώπινης αυθόρμητης μετάλλαξης ). Ο Α. Kondrashov μίλησε λεπτομερώς για αυτά τα γεγονότα και μελέτες σε μια συνέντευξη που δημοσιεύτηκε στα στοιχεία (Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Η ζωή χωρίς επιλογή: καλή ή επικίνδυνη; ).

Και εδώ έχουμε τελικά την ευκαιρία να συγκρίνουμε τις παραμέτρους της μεταλλακτικής διαδικασίας του Homo sapiens και των πλησιέστερων μας συγγενών - χιμπατζήδων. Η γενετική από το Ηνωμένο Βασίλειο και τις Κάτω Χώρες ανέλυσε και συνέκρινε τα πλήρη γονιδιώματα εννέα χιμπατζήδων από τρεις γενιές της ίδιας οικογένειας (Εικόνα 2).

Παρά το μικρό δείγμα (παρόμοιες μελέτες παραμένουν εξαιρετικά δαπανηρές και χρονοβόρες), τα ληφθέντα δεδομένα μας επέτρεψαν να εκτιμήσουμε περίπου τα βασικά ποσοτικά χαρακτηριστικά της μεταλλαξογένεσης στους χιμπατζήδες.

Οι συγγραφείς υπολόγισαν νέες μεταλλάξεις σε έξι άτομα, δηλαδή εκείνα για τα οποία ήταν γνωστά τα γονικά γονίδια: D, E, F, G, H, I. Συνολικά βρέθηκαν 204 νέες μεταλλάξεις στα αυτοσωματικά και τρία στο χρωμόσωμα Χ. Μεταξύ των μεταλλάξεων που βρέθηκαν, μια σημαντική αναλογία (24%) αποτελείται από C υποκαταστάσεις για Τ (C> Τ-μεταβάσεις) σε δινουκλεοτίδια CG (βλέπε Τοποθεσία CpG ). Στους ανθρώπους, οι αντικαταστάσεις αυτές αντιπροσωπεύουν το 17% των μεταλλάξεων που εμφανίζονται πρόσφατα.

Οι νεοεμφανιζόμενες μεταλλάξεις δεν είναι αρκετά ομοιόμορφα κατανεμημένες στο γονιδίωμα: τείνουν να συσσωματώνονται. Με άλλα λόγια, εάν μια μετάλλαξη προέκυψε σε έναν τόπο κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγής, η πιθανότητα να συμβεί κάτι άλλο σε κάπου στην ίδια αναπαραγωγική πράξη κάπου στην γειτονιά αυξάνεται. Παρόμοια μοτίβα έχουν βρεθεί στους ανθρώπους, οι αιτίες των οποίων δεν έχουν διευκρινιστεί ακόμη. Ταυτόχρονα, η πιθανότητα μιας νέας μετάλλαξης δεν εξαρτάται από το "σημασιολογικό περιεχόμενο" αυτού του τμήματος ϋΝΑ, είτε είναι μια μοναδική είτε επαναλαμβανόμενη αλληλουχία, ένα γονίδιο ή ένα διαγονιδιακό χάσμα.

Για τις περισσότερες από τις αναγνωρισμένες μεταλλάξεις, οι συγγραφείς ήταν σε θέση να προσδιορίσουν (από το σύνολο των πολυμορφισμών κοντά στην μετάλλαξη) είτε ελήφθησαν από τον πατέρα είτε από τη μητέρα. Αποδείχθηκε ότι σε χιμπατζήδες, όπως και στους ανθρώπους, οι πατέρες, σε σύγκριση με τις μητέρες, μεταφέρουν γονιδιώματα στα παιδιά τους, τα οποία είναι πολύ ισχυρότερα από τις μεταλλάξεις. Υπήρχαν 5,5 φορές περισσότερες πατερικές μεταλλάξεις από τις μητρικές μεταλλάξεις (3,9 φορές στους ανθρώπους).

Όπως και στον άνθρωπο, ο αριθμός των νέων μεταλλάξεων σε χιμπατζήδες δεν εξαρτάται από την ηλικία της μητέρας (η μητέρα σε οποιαδήποτε ηλικία μεταδίδει ένα μόσχο κατά μέσο όρο 6,7 νέες μεταλλάξεις), αλλά ταυτόχρονα αναπτύσσεται ταχέως με την ηλικία του πατέρα. Αυτή η εξάρτηση, ακόμη και σε ένα τόσο μικρό δείγμα, ήταν στατιστικά σημαντική. Στους ανθρώπους, κάθε επιπλέον έτος της ζωής του πατέρα, ξεκινώντας από την εφηβεία, προσθέτει κατά μέσο όρο 1,95 νέες μεταλλάξεις στους απογόνους, και στους χιμπατζήδες προσθέτει 3,02. Η διαφορά πιθανότατα οφείλεται στη δομή της σχέσης γάμου. Στις κοινότητες των χιμπατζήδων, τα θηλυκά δεν έχουν συνήθως πίστη σε ένα αρσενικό, το οποίο συμβάλλει σε «πολέμους σπέρματος» και στην επιλογή για πιο εντατική σπερματογένεση (βλ. Σχήμα 1).

Εάν η υπόθεση αυτή είναι σωστή, θα πρέπει να αναμένεται ότι οι γορίλες με το σύστημά τους χαρέμι, θηλυκή πιστότητα, έλλειψη σπερματοζωαρίων και μικρών όρχεων, ο ρυθμός αύξησης του αριθμού των μεταλλάξεων στα σπερματοζωάρια με την ηλικία των αρσενικών θα πρέπει να είναι χαμηλότερος από τους χιμπαντζήδες και τους ανθρώπους.

Για να εκτιμηθεί ο μέσος ρυθμός μεταλλαξιογένεσης στους χιμπατζήδες, οι συγγραφείς έπρεπε να λάβουν υπόψη τη σημαντική διαφορά μεταξύ της υπό μελέτη ομάδας χιμπατζήδων που ζούσαν σε αιχμαλωσία και άγριων συγγενών. Στην αιχμαλωσία, οι χιμπατζήδες συνήθως αρχίζουν να εκτρέφονται σε μικρότερη ηλικία παρά στη φύση. Αυτό φαίνεται να σχετίζεται με ιεραρχικές, ανταγωνιστικές σχέσεις σε φυσικές κοινότητες χιμπατζή όπου οι έφηβοι σπάνια επιτρέπεται να συμμετέχουν στην αναπαραγωγή. Εν πάση περιπτώσει, στη μελετημένη οικογένεια των χιμπατζήδων, η μέση ηλικία πατρότητας (δηλαδή η μέση ηλικία των ανδρών κατά τη σύλληψη των νέων) είναι 18,9 έτη και η μέση ηλικία της μητρότητας είναι 15,0 έτη. Για πληθυσμούς άγριων χιμπατζήδων, εκτιμάται ότι οι αριθμοί αυτοί είναι πολύ μεγαλύτεροι: 24,3 για τους άνδρες και 26,3 για τα θηλυκά. Στους σύγχρονους ανθρώπους, η μέση ηλικία πατρότητας είναι ακόμη υψηλότερη: περίπου 31,5 χρόνια. Με άλλα λόγια, στους άγριους χιμπατζήδες, τα αρσενικά κατά τη στιγμή της σύλληψης των νέων είναι, κατά μέσον όρο, μεγαλύτερα από ό, τι στον πληθυσμό που μελετήθηκε, πράγμα που σημαίνει ότι οι απόγονοί τους θα πρέπει να έχουν περισσότερες μεταλλάξεις. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό και μερικές άλλες διορθώσεις, οι συγγραφείς υπολόγισαν ότι ο μέσος αριθμός νέων αυτοσωματικών μεταλλάξεων σε άγριους χιμπατζήδες θα πρέπει να είναι περίπου 69 και ο ρυθμός μεταλλαξιογένεσης θα πρέπει να είναι 1,2 × 10-8 ανά νουκλεοτίδιο ανά γενιά (όπως στους ανθρώπους).

Εάν αυτές οι εκτιμήσεις είναι σωστές (υπενθυμίζουμε ότι βασίζονται σε ένα πολύ μικρό δείγμα και μπορούν να βελτιωθούν σημαντικά στο μέλλον) και αν ο ρυθμός μεταλλαξιογένεσης δεν έχει υποστεί σημαντικές διακυμάνσεις από τη στιγμή της απόκλισης μεταξύ των προγόνων των χιμπατζήδων και των ανθρώπων, τότε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των μοριακών ρολογιών, τη διάρκεια ζωής του τελευταίου κοινού προγόνου του ανθρώπου και του χιμπατζή. Οι συγγραφείς το έκαναν και έλαβαν το αποτέλεσμα: 13 εκατομμύρια χρόνια πριν. Άλλοι συγγραφείς έχουν πρόσφατα φθάσει σε παρόμοιες εκτιμήσεις (K. Langergraber et al., 2012. Ομιλίες και γορίλες ).

Όμως, το πιο ενδιαφέρον αποτέλεσμα της έρευνας αποτελεί ένδειξη της πιθανότητας επιρροής της δομής της κοινωνίας και των σχέσεων γάμου στην ταχύτητα της μοριακής εξέλιξης. Η επιρροή μπορεί να είναι διττή: πρώτον, ο αριθμός των μεταλλάξεων στους απογόνους εξαρτάται από την ηλικία κατά την οποία αρχίζουν να συμμετέχουν τα αρσενικά στην αναπαραγωγή και η οποία, με τη σειρά της, καθορίζεται όχι μόνο από τη φυσιολογία, αλλά και από την κοινωνική δομή και τις πολιτιστικές παραδόσεις. Δεύτερον, οι «πόλεμοι σπερματοζωαρίων» που χαρακτηρίζουν τις αδιάκριτες κοινότητες συμβάλλουν στην επιλογή της σπερματογένεσης για εντατικοποίηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε επιταχυνόμενη αύξηση του αριθμού των μεταλλάξεων στα σπερματοζωάρια με την ηλικία των αρσενικών.

Πηγή: Oliver Venn, Ισαάκ Τέρνερ, Ιάιν Μάθιεσον, Νατάσα ντε Γκρόουτ, Ρόναλντ Μπόντροπ και Γκίλ Μακβέαν. Η ισχυρή αρσενική μεροληψία οδηγεί σε μεταλλαγμένη γενετική μετάλλαξη σε χιμπατζήδες // Επιστήμη . 2014. V. 344. ρ. 1272-1275.

Αλέξανδρος Μάρκοφ
"Στοιχεία"